Проблемы лечения ВИЧ- позитивных больных
c генерализованным туберкулезом и
поражением оболочек головного мозга
К.М.Н., врач-фтизиатор высшей категории заведующая мененгитным отделением Иркутского областного противотуберкулёзного диспансера О.Н.Новицкая.
Резюме: представлены наблюдения за больными генерализованным туберкулезом с поражением оболочек головного мозга за последние 10 лет, как ВИЧ- позитивными, так и ВИЧ- негативными, дана характеристика течения туберкулеза в этих группах, показаны причины развития заболевания, причины смерти, результаты применения ВААРТ. Отмечена устойчивая тенденция к повышению летальности среди пациентов, получающих ВААРТ.
Ключевые слова: генерализованный туберкулез, туберкулезный менингит, ВИЧ- позитивные и ВИЧ- негативные пациенты, иммунодефицитные состояния, лекарственная устойчивость, ВААРТ
Распространенность и течение туберкулеза у ВИЧ- позитивных лиц является одной из наиболее серьезных проблем современной отечественной фтизиатрии. Эта проблема уже имеет определенный стаж существования, и имеются публикации, посвященные ее анализу.
Генерализованный туберкулез с внелегочными локализациями, в том числе с поражением оболочек головного мозга, развившийся у ВИЧ- положительного больного, считается однозначным проявлением стадии вторичных заболеваний ВИЧ- инфекции [7]. Однако изучению особенностей течения этой одной из наиболее тяжелых форм туберкулеза у ВИЧ- инфицированных пациентов уделяется незаслуженно мало внимания. Прежде всего это касается беспристрастной оценки эффективности высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у данной категории больных.
Целью настоящей работы явилось изучение особенностей течения генерализованного туберкулеза с поражением оболочек головного мозга у ВИЧ- позитивных пациентов в сравнении с ВИЧ- негативными, факторов, способствующих развитию заболевания и влияющих на эффективность лечения, результатов применения ВААРТ.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе менингитного отделения Иркутского областного противотуберкулезного диспансера, в котором концентрируются больные генерализованным туберкулезом с поражением оболочек головного мозга, выявленные в области, и охватило всех больных данной формой туберкулеза, проходивших лечение в отделении с 1998 по 2007 год. Всего за это время было пролечено 107 пациентов, у 61 из которых был выставлен диагноз «ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний». Средний возраст ВИЧ- позитивных лиц был меньше, чем ВИЧ- негативных (29,3±0,8 и 35,6±2,0 лет соответственно, р0,05 ), безработные (85,2±4,0% и 76,1±6,0% соответственно, р>0,05). У всех пациентов, кроме оболочек головного мозга, было отмечено туберкулезное поражение еще 1-5 органов. Всем больным назначались стандартные режимы противотуберкулезной химиотерапии. Части больных с диагнозом ВИЧ- инфекция была назначена ВААРТ на разных сроках течения заболевания.
Результаты и обсуждение
Удельный вес больных с поражением оболочек головного мозга в клинической структуре отделения, которая представлена так же другими формами туберкулеза, показан на рисунке 1, летальность и удельный вес ВИЧ- инфицированных среди больных менингитом - на рисунках 2 и 3.
Как видно из рисунков 1-3, удельный вес и летальность пациентов данной группы в последние годы значительно выросли. Это произошло за счет увеличения числа больных с диагнозом «ВИЧ-инфекция».
Генерализованные туберкулезные процессы с поражением ряда органов встречались задолго до появления концепции ВИЧ-инфекции, поскольку всегда существовали состояния, способствующие резкому снижению сопротивляемости организма. К ним относятся: социальные факторы (бедность, недостаточное питание), хронические заболевания, стресс, психические заболевания, алкоголизм, наркомания, прием иммунодепрессивных препаратов. Тщательно проанализировав анамнез жизни и заболевания, мы выявили у всех наших пациентов, вне зависимости от наличия или отсутствия у них эпид.номера по ВИЧ- инфекции, и другие причины, способствующие развитию иммунодефицитных состояний (рисунок 4).
Как видно из рисунка 4, среди причин иммунодефицитов значительно возросла доля наркомании, встречаемость других причин за последние годы существенно не изменилась. Это соответствует ситуации с наркоманией в целом, заболеваемость которой в области значительно выросла с 2000 года. Следует подчеркнуть, что наркомания явилась причиной иммунодефицитных состояний не только у больных, которым был выставлен диагноз «ВИЧ-инфекция».
Среди ВИЧ- инфицированных 88,5±4,0% составили лица, страдающие наркоманией ( в группе не инфицированных ВИЧ - 8,7±4,0%, р
В группе ВИЧ- позитивных и ВИЧ- негативных отмечены разные варианты начала туберкулезного менингита (таблица 1).
Таблица 1.
Варианты начала туберкулезного менингита у ВИЧ- негативных и ВИЧ- позитивных больных. №
Варианты начала туберкулезного менингита
ВИЧ-
ВИЧ+
р
n
%
n
%
1
Быстрое развитие менингита. От начальных проявлений до манифестации симптоматики прошло менее месяца
18
39,1±7,0
13
21,4±5,0
0,05
2
Манифестации менингита предшествовала длительная интоксикация, не распознанная своевременно из-за пренебрежения больными своим состоянием или атипичной картины
6,0 мес
4,2 мес
20
43,5±7,0
20
32,8±6,0
>
0,05
3а
Появление симптомов менингита у больных хроническими формами туберкулеза легких, плохо и нерегулярно лечившихся
8
17,4±6,0
-
-
0,01
3б
Менингит развился через несколько месяцев после незавершенного основного курса лечения по поводу туберкулеза легких из-за употребления пациентом наркотиков или по другим причинам
-
-
17
27,8±6,0
0,001
4
Менингит развился через несколько месяцев после эффективного основного курса лечения по поводу туберкулеза легких, после стрессовой ситуации (операция, семейные проблемы, употребление наркотиков)
-
-
3
4.9
±3,0
>
0,05
5
Менингит развился на фоне применения ВААРТ
-
-
8
13,1±4,0
Всего
46
100
61
100
Из приведенных данных видно, что в группе ВИЧ- позитивных существовали серьезные причины (наркомания, стрессовые ситуации, применение ВААРТ) для прогрессирования туберкулеза с поражением мозговых оболочек (см. пункты 3б, 4 и 5 таблицы 1).
Течение туберкулезного процесса у ВИЧ- позитивных и ВИЧ- негативных пациентов существенно не отличалось, как это видно из представленной таблицы 2.
Таблица 2.
Клинико- лабораторные характеристики туберкулезного процесса с поражением оболочек головного мозга у ВИЧ -позитивных и ВИЧ- негативных больных Больные с диагнозом «ВИЧ- инфекция»
Больные без диагноза «ВИЧ-инфекция»
Р
Анализ ликвора при выявлении
Цитоз
584,0±182,3
688,0±194,0
>0,05
Белок
1,2±0,12
1,5±0,31
>0,05
Сахар
2,1±0,131
1,99±0,169
>0,05
Хлориды
110,2±2,1
98,6±3,6
Продолжительность, в месяцах
Изменений в ликворе
4,2±0,6
5,0±0,61
>0,05
Температурной реакции
3,7±0,56
2,6±0,35
>0,05
Рентгенологических изменений в легких
4,0±0,51
3,0±0,59
>0,05
Неврологической симптоматики
3,1±0,56
4,6±0,56
>0,05
Имелись различия между группами в проводимой терапии. Они касаются применения двух наиболее важных противотуберкулезных препаратов - изониазида и рифампицина. Из-за сопутствующей патологии изониазид был исключен у 2,1% ВИЧ- негативных пациентов, рифампицин - у 19,6%. Оба эти препарата сразу из схемы химиотерапии не исключались. У ВИЧ- позитивных больных изониазид был исключен в 8,1%, рифампицин -в 34,4%, оба препарата -в 4,9%. Помимо вышеперечисленных, одной из причин отмены этих высокоактивных в отношении туберкулеза препаратов стало назначение ВААРТ, поскольку ряд антиретровирусных лекарств не сочетается с рифампицином. На наш взгляд, ослабление химиотерапии туберкулеза не могло не сказаться на результатах лечения этих больных.
Действительно, результаты лечения в группах существенно отличались. Среди неинфицированных ВИЧ летальность составила 31,1±7,0%, остальные пациенты выжили и выписаны с выздоровлением. Причиной летальности можно считать позднее поступление в специализированный стационар: в среднем умершие пациенты провели в больнице 7,2 дня, т.е. поступили в достаточно тяжелом, необратимом состоянии. Среди ВИЧ- инфицированных умерло 66,1±6,0%, р
Согласно методическим рекомендациям «Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний (туберкулеза, вирусных гепатитов и ИППП) у взрослых и подростков, больных ВИЧ- инфекцией», генерализованный туберкулез, развившийся у больного, имеющего эпид.номер по ВИЧ-инфекции, является показанием для безотлагательного назначения ВААРТ.
Среди наших пациентов с диагнозом «ВИЧ-инфекция» ВААРТ получали 20 человек. Терапия назначалась на разных стадиях течения туберкулеза. В зависимости от результатов применения антиретровирусных препаратов выделены следующие группы:
1. Больные, у которых на фоне применения ВААРТ развился туберкулезный менингит - 8 человек, у 5 из них - с летальным исходом. В этой группе были как пациенты, которым антиретровирусные препараты назначались до установления диагноза туберкулеза, так и те, которые уже страдали туберкулезом легких. При этом длительность применения ВААРТ до момента развития менингита была разной - от нескольких дней до
9 месяцев. Подобное явление описывается в литературе, посвященной течению туберкулеза у ВИЧ- позитивных больных в рамках иммуновосстановительного синдрома [6]. Однако у наших пациентов на момент поступления в отделение количество СД4 клеток в иммунограмме колебалось от 0,015 до 0,07х109/л, т.е. соответствовало
резкому угнетению иммунной системы. 2. Больные, которым ВААРТ была назначена при прогрессировании процесса, присоединении симптомов менингита к клинике туберкулеза легких, вызвала токсические эффекты со стороны печени и почек и приблизила летальный исход - 4 человека.
3. Пациент (1 больной), которому ВААРТ была назначена на 2 месяце лечения менингита, отмечалось клиническое улучшение, но число СД4 клеток в иммунограмме на фоне проводимой терапии неуклонно снижалось. Впоследствии у пациента развилась пневмоцистная пневмония, от которой он умер.
4. Больные, которым ВААРТ назначена примерно одновременно с противотуберкулезной терапией по поводу менингита, туберкулезный процесс принял волнообразное течение, с неоднократными обострениями на фоне лечения, но в целом эффект был положительный - 2 человека.
5. Пациентка (1 больная), принимавшая ВААРТ с первого дня противотуберкулезной терапии менингита, клинический эффект был положительный, но больная прервала лечение, впоследствии принимала наркотики и умерла.
6. Больные, которым ВААРТ была назначена через несколько месяцев от начала специфического лечения менингита, при стойком улучшении состояния, значительной положительной динамике со стороны менингиальных симптомов, изменений в ликворе, в легких, улучшении показателей иммунограммы - 3 человека. Больные выписаны с выздоровлением.
7. Пациентка (1 больная), получившая ВААРТ в течение 1 месяца, затем прием прекратила. Выписана с выздоровлением.
Клиническая эффективность лечения в группах больных, получавших антиретровирусные препараты и отказавшихся от них, среди пациентов, пролечившихся в стационаре 2 месяца и более (сроки, за которые можно объективно оценить динамику туберкулезного процесса на фоне терапии), представлена на рисунке 5. Из рисунка видно, что имеется устойчивая тенденция к повышению летальности среди пациентов, получавших ВААРТ.
Среди пациентов, не получивших ВААРТ, умер только один. Кроме генерализованного туберкулеза, у него так же был сепсис. Попытка назначить ВААРТ этому больному была, но привела к тяжелым токсико- аллергическим реакциям, потребовавшим прерывания противотуберкулезной терапии.
Причинами смерти больных, принимавших ВААРТ стали токсические реакции, вызванные этими препаратами и лекарственно-устойчивый туберкулез.
Мы располагаем данными о состоянии почти всех пациентов представленной группы, получавших ВААРТ во время лечения в противотуберкулезном стационаре. Из них в настоящее время живы только те, кто нашел в себе силы отказаться от приема наркотиков.
Иммунологический статус удалось исследовать далеко не у всех пациентов с диагнозом «ВИЧ- инфекция», прежде всего из-за того, что они поступали в стационар в терминальном состоянии. Среди обследованных среднее число СД4 клеток в иммунограмме составило 0,135±0,03х109/л. У 11 больных удалось проследить динамику иммунологических показателей без (или до) назначения ВААРТ. Из них у 9 (81,8%) отмечалось повышение количества СД4 только на фоне адекватной противотуберкулезной терапии параллельно с улучшением общего состояния, в некоторых случаях
- до нормы, у 2 (18,2%) - отрицательная динамика туберкулезного процесса сопровождалась снижением СД4. Это согласовывается с литературными данными о иммунодепрессии, развивающейся при наиболее тяжелых формах туберкулеза, в первую очередь, вследствие интоксикации, выражающейся в уменьшении числа лимфоцитов, несущих маркеры Т-хелперов и изменении соотношения ТхТс в сторону последних [8,9].
Обобщая вышесказанное, можно сделать следующие основные выводы:
1. Причинами прогрессирования туберкулеза с его генерализацией и поражением оболочек головного мозга у пациентов с диагнозом «ВИЧ-инфекция» следует считать:
- наркоманию как явление медицинское, вызывающее выраженную иммуносупрессию, так и социальное. Под последним имеется в виду невозможность полноценной терапии у больных туберкулезом наркоманов из-за уходов из стационаров, нежелания лечиться, невнимания к своему здоровью.
- широкое распространение лекарственно- устойчивых штаммов микобактерий, обладающих высокой вирулентностью, способных вызывать остропрогрессирующие формы туберкулеза.
2. Первоочередной задачей ведения ВИЧ- позитивных пациентов является адекватное лечение туберкулеза, которое само по себе приводит к значительному улучшению иммунного статуса (повышение СД4 клеток). Назначение ВААРТ в рекомендуемые ранние сроки течения заболевания у этих больных не оказывает ожидаемых от неё эффектов, опасно из-за выраженных токсических реакций и, возможно, иммуносупрессивного действия. В свете приведенных данных иммуновосстановительный синдром, который описывается в ВИЧ- литературе примерно у трети пациентов, получающих ВААРТ, представляется результатом проявления именно этих свойств препаратов.
Список сокращений
ВААРТ- высокоактивная антиретровирусная терапия
ВИЧ- вирус иммунодефицита человека
Тх- Т-хелперы
Тс- Т- супрессоры
Литература
1.Баласанянц Г.С., Греймер М.С.Особенности возбудителя при остропрогрессирующим туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза.- 2003.- №5.- С.29-31.
2.Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П. Особенности выявления, клинических проявлений и лечения туберкулеза у ВИЧ- инфицированных // Проблемы туберкулеза.- 2004.-№5.-С.20-27.
3.Задреймалова Т.А., Аксенова К.И. Течение туберкулеза легких у больных с наркотической зависимостью // Проблемы туберкулеза.-2003.- №9.-С.31-33.
4.Морфологическая диагностика ВИЧСПИДа у наркоманов // Методические рекомендации Восточно- Сибирского института МВД РФ г.Иркутска, Областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями.- Иркутск, 2000.-41с.
5.Мошкович Г.Ф., Минаева С.В. Эффективность ВААТР у пациентов с сочетанной патологией(ВИЧ- инфекция и туберкулез) // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ- инфекцией. Материалы научно- практической конференции с международным участием.-М.,2007.-С.61-62.
6.Пантелеев А.М. Синдром иммунной реактивации у больных с ВИЧ- инфекцией и туберкулезом // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ- инфекцией. Материалы научно- практической конференции с международным участием.-М.,2007.-С.68-69.
7.Профилактика и лечение сопутствующих заболеваний (туберкулеза, вирусных гепатитов и ИППП) у взрослых и подростков, больных ВИЧ- инфекцией // Методические рекомендации.- М., 2006.-30с.
8.Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В. и др. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза.- 2003.-№ 5.- С.23-27.
9.Хоменко А.Г. Туберкулез.- М., 1996.-493с.
Problems of treatment of HIV- positive patients with
dissemination tuberculosis and defeat of cerebral membranes.
О.N.Novickaya
(Irkutsk Regional Tuberculosis dispansery)
The presented work deals with observation of patients with dissemination tuberculosis and defeat of cerebral membranes for last 10 years, both HIV- negative and HIV - positive, description of tuberculosis flow in the presented groups, the causes of disease development and death, results of HAART application. The highest death-rate was registered among patients who were taking HAART, as compared to those who did not.
Рис.1.Удельный вес больных генерализованным туберкулезом с поражением оболочек головного мозга среди больных отделения, %.
Рис.2.Летальность больных генерализованным туберкулезом с поражением оболочек головного мозга, %. 
Рис.3.Удельный вес ВИЧ-инфицированных в структуре больных генерализованным туберкулезом с поражением оболочек головного мозга, %.
Рис.4.Факторы, способствующие развитию иммунодефицитных состояний у больных генерализованным туберкулезом в абсолютных цифрах (социальные факторы - отсутствие работы, миграция, низкий уровень жизни; соматические причины - хронические заболевания, перенесенные острые заболевания, операции, роды, иммуносупрессивная терапи; медицинские факторы - несвоевременная диагностика заболевания, неадекватное лечение).ВААРТ+ВААРТ-
n= 12
p>0,05
n=11
Рис.5. Эффективность лечения больных генерализованным туберкулезом с поражением оболочек головного мозга с длительностью пребывания в стационаре более 2 месяцев, принимавших ВААРТ и отказавшихся от нее.fenixptero1@rambler.ru
Блистательно!
Корж (Донецк) от: 2010-04-28 10:17:13
e-mail: Elena-korg@ukr.net
У нас(Донецкая клиническая туберкулезная больница, кафедра фтизиатрии Донецкого медуниверситета) прибилизительно те же результаты исследования ликовора, однако несколько иные данные относительно эффективности ВААРТ